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Adenomas hepáticos

Introdução

Os adenomas hepáticos constituem neoplasias benignas caracterizadas pela proliferação monoclonal de células hepáticas 10 vezes mais frequente no uso de anticonceptivos orais ricos em estrogênio, bem como no uso de andrógenos esteroides e na Doença de von Gierke tipo I e III (Doença de Forbes), hipertireoidismo, Polipose Familiar e também no etilismo crônico e na obesidade.

Características do adenoma

  • Proliferação monoclonal de hepatócitos
  • Células ligeiramente maiores com citoplasma esteatótico ou rico em glicogênio
  • Atipias celulares e mitoses são infrequentes
  • Nutridas por inúmeras artérias não acompanhadas de ductos biliares
  • Frequentes alterações vasculares:
    • Dilatação sinusoidal
    • Peliose
    • Enfartes
    • Hemorragias
  • Hemorragias no interior dos nódulos
  • Hemorragia subcapsular por rotura espontânea
  • Alterações genéticas

Classificação em função das alterações genéticas

Em função das alterações genéticas encontradas nos hepatócitos monoclonais, podemos definir quatro tipos de adenomas:

  1. Inativação do fator nuclear dos hepatócitos 1α (HNF 1α) – regula homeostase da glicose e à proliferação de hepatócitos
  2. Ativação da β-catenina – relacionado a adesão celular e transcrição de genes
  3. Inflamatórios
  4. Sem qualquer característica dos outros subtipos


Subtipo 1 – Adenomas com inativação do HNF 1α

A inativação bialélica do gene HNF1A (HNF1 homeobox A gene) está presente em cerca de 35 a 40% dos adenomas hepatocelulares. Os genes homeobox codificam fatores de transcrição que ativam cascatas de genes capazes de regular fenômenos como a segmentação e a formação do eixo corporal. Sua inativação está relacionada ao surgimento de tumores hepáticos entre outros. É necessários que os dois alelos desse gene estejam suprimidos, produzindo efeitos germinativos (10% dos casos) ou somáticos (90% dos casos). Essa característica pode ser transmitida, e quando há a supressão de apenas um dos alelos, na forma germinativa, pode gerar um tipo de diabetes conhecido como MODY3 (Maturity Onset Diabetes of the Young). Geralmente, nesses casos, há histórico familiar de adenomatose hepática.

A supressão do gene HNF1A produz um fenótipo bem marcado:

  • Esteatose bem marcada sem inflamação e sem atipia citológica, em decorrência:
    • Repressão da neoglicogênese
    • Ativação da glicólise
    • Ativação do ciclo do citrato
    • Ativação da síntese de ácidos graxos e lipogênese

Essas alterações, com a acentuada esteatose torna os adenomas desse tipo mais facilmente detectáveis aos exames de imagem.

Subtipo 2 – com ativação da β-catenina

Cerca de 15% dos adenomas possuem mutações no gene ativador CTNNB1 (gene Catenina Beta-1), que codifica a β-catenina. A via do Wnt/β-catenina tem papel chave na proliferação e diferenciação, renovação de células estaminais, transição epitélio-mesenquimatosa e adesão celular. O CTNNB1 é o oncogene mais frequentemente ativado no carcinoma hepatocelular (30%). O uso de androgênios exógenos, as glicogenoses, e a polipose familiar, entre outros, são identificados como fatores de risco para o desenvolvimento desse subtipo de adenoma hepático. Nestesubgrupo também está a maior frequência de indivíduos do sexo masculino. Este é, portanto, o grupo de maior risco para transformação maligna. Suas características histológicas são:

  • Presença de atipia citológica
  • Arquitetura pseudoacinar
  • Ausência de esteatose ou processo inflamatório
  • Sobre-expressão de β-catenina e glutamina sintetase

Subtipo 3 – inflamatórios

Cerca de 45 a 60% dos adenomas hepáticos cabem nesse subtipo. Está relacionado ao etilismo e à obesidade. São características desses adenomas:

  • Presença de dilatação sinusoidal,
  • Presença de reação ductal, vasos distróficos e atipia citológica
  • Processo inflamatório acentuado nas imediações das artérias, compreendendo diferentes tipos de células inflamatórias (supressão da IL-6 ST, codificadora da gp130):
    • Linfócitos T (CD3)
    • Linfócitos B (CD20),
    • Histiócitos
  • Observa-se também:
    • Esteatose (menos intensa que no subtipo 1),
    • Peliose e
    • Hemorragia
    • Sobre-expressão da proteína sérica amilóide A2 (SAA) e
    • Elevação da proteína C-reativa (PCR celular e sérica)
  • Na adenomatose, observa-se:
    • Elevação das transaminases
    • Elevação da gama-glutamiltransferase

Métodos de imagem no diagnóstico diferencial dos adenomas

Ultrassonografia

A imagem pode ser homogênea ou heterogênea de acordo com as características do adenoma, sendo do último tipo quando há necrose, hemorragia, fibrose ou transformação maligna. A utilização de contrastes com microbolhas melhora a acuidade diagnóstica, mas sua disponibilidade, no Brasil, ainda é restrita. E a distribuição vascular, que pode ser semelhante ao do carcinoma hepatocelular não ajuda no diagnóstico diferencial com esse tipo de lesão.

Tomografia

A tomografia computadorizada tem limitações semelhantes à ultrassonografia, além de impor a utilização de radiação ionizante, o que não é desejável em mulheres em idade fértil.

Ressonância Nuclear Magnética

É considerado o melhor método diagnóstico não-invasivo para o diagnóstico dos adenomas, permitindo a identificação de componentes de necrose, esteatose e hemorragia, bem como um padrão hipervascular homogêneo. Os adenomas do subgrupo 1 (supressão do HNF1α) são identificados com segurança pela RNM. A perda difusa e homogênea de sinal na sequência em oposição de fase (compatível com a esteatose associada a este subtipo de neoplasias) e preenchimento arterial moderado, sem preenchimento persistente na fase tardia de contraste revelando-se assim isodensos ou hipodensos nas sequências mais tardias são características do subtipo 1. A sensibilidade e a especificidade relatadas são de 86,7% e 100%, respectivamente.

Os adenomas hepáticos do subtipo inflamatório são caracterizados por hipersinal acentuado nas imagens ponderadas em T2, assim como preenchimento arterial acentuado e relativamente persistente na fase tardia de contraste (sensibilidade e especificidade de 85,2% e 87,5%, respectivamente). Não é possível, entretanto, diferenciar esses adenomas dos do subtipo 2, com ativação da β-catenina.

Transformação do adenoma em carcinoma

Ocorre em 5 a 7% dos casos. O uso de contraceptivos orais tem importante implicação na malignização. A cessação do uso de ACO pode levar à redução do tamanho da lesão, mas não parece reduzir o risco de malignização. Dados sugerem que para que o risco do uso de ACO seja efetivo na formação de adenomas hepáticos deve haver uso continuado do ACO por pelo menos 5 anos. E que o uso continuado por 8 anos é necessário para o desenvolvimento de displasia nesses adenomas, de forma que os tumores são mais frequentes entre 30 e 40 anos de idade.

A suplementação de androgênios em pacientes com anemia de Fanconi ou com disfunção endócrina também eleva o risco de desenvolvimento de malignidade.

As glicogenoses também aumentam o risco de desenvolvimento de carcinomas hepatocelulares, mas em idades maiores que 50 anos. Sua associação com a polipose familiar, no sexo masculino deve ser considerado um importante fator de risco.
Lesões maiores de 6cm também têm maior associação com o desenvolvimento de CHC. Sangramentos são reportados em 11 a 29% dos adenomas.

Condução dos casos

  • O uso de contraceptivos orais, dispositivos intra-uterinos hormonais, esteroides anabolizantes devem ser evitados em pacientes com adenoma;
  • A obtenção de biópsia deve ser reservada para os casos em que os exames de imagem são inconclusivos
  • Engravidar não é contraindicado em pessoas com adenomas menores de 5cm
  • Adenomas maiores de 5cm devem ser tratados pelo risco de ruptura e malignização
  • Lesões suspeitas devem seguidas em intervalos de 6 a 12 meses.
  • O tempo de seguimento é baseado nas características e na estabilidade da lesão

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Além desse artigo, nós apresentamos um rico material fruto da Campanha Choosing Wisely, que vem promovendo conversas entre médicos e pacientes de diversas áreas da Medicina. Essa campanha, organizada por sociedades médicas, visa a refletir, junto a pacientes, sobre procedimentos e testes usuais, mas que nem sempre são necessários em tratamentos específicos.

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